George Timothy Clooney sai näitlejapisiku sisse juba varakult. Tema isa, Nick Clooney, oli teles uudistelugeja ning saatejuht - tihti kutsus ta ka poja saatesse esinema. Esimesed käigud stuudiosse toimusid juba viie aastaselt.
Et mitte enda isaga teles konkureerima hakata, loobus ta teletööst ning asus ta õppima Kentucky Ülikooli. Näitlemise kasuks otsustas ta peale seda, kui teda ei võetud vastu kohalikku pesapalli võistkonda.
Kuigi tema esimene filmiroll ei jõudnud kunagi kinodesse, äratas ta siiski filmitegijate tähelepanu.
Peale abielulahutust 1993. aastal ütles ta, et ei abiellu enam kunagi ning ei saa mitte ühtegi last. Michelle Pfeiffer ja Nicole Kidman vedasid seepeale 10 000 dollari peale kihla, et temast saab isa enne 40. aastaseks saamist - hetkel ei ole Clooney-l ühtegi last.
George Clooney on tuntud enda naljatlemistega teiste näitlejate suhtes. Kohati on ta suutnud mõned kolleegid lausa vihale ajada. "Kolme kuninga" lavastajaga oli ta lausa rusikavõitluse maha pidand.