John Christopher Depp II sündis 1963. aastal Owensboro-s Kentucky osariigis. Ta jättis kooli pooleli ning lootis saada rokk-muusikuks, kuuludes mitmete garaazibändide koosseisu. Filmimaailma tõmbas Depp-i tema endine naine, kes tutvustas teda Nicolas Cage-ga. Cage aitas tal filmides rolle saada.
Tähelepanu tõmbas Depp-ile 1994. aasta Oscaritele kandideerinud film "Ed Wood", kus ta mängis nimiosa - filmiajaloo halvimat lavastajat Ed Woodi.
Kuigi Johnny Depp on juba mõnda aega olnud kõigile teada-tuntud näitleja, kuid tõeliseks superstaariks sai ta alles 10 aastat hiljem. Kapten Jack Sparrow roll suurepärases seiklusfilmis "Kariibi mere piraadid" tõi talle tema esimese Oscari-nominatsiooni ning selle osa eest võitis ta ka Kuldgloobuse. Oscar läks aga Sean Penn-ile. Järgmisel aastal, filmiga "Avastades Eikunagimaad", kandideeris Depp samuti Akadeemia auhinnale - seekord võitis auhinna oodatult Ray Charles-i mänginud Jamie Foxx. Depp ise kehastas nominatsiooni toonud filmis kirjanik James Matthew Barrie-t. Edukad olid Deppile ka Kariibi mere piraatite järjed: näiteks "Kariibi mere piraadid: Surnud mehe aardekirstu" eest teenis ta 20 miljonit dollarit.
Depp on ise valinud endale hüüdnimeks Mr. Stench (Hr. Hais).