Jonathan Kimble Simmons oli algupäraselt laulja koos muusikadiplomiga Montana Ülikoolist. Näitlemisega hakkas ta tegelema alles hilis-70ndatel, mil teda võis näha mitmetes regionaalsetes lavastustes Pacific Northwest'is, enne kui ta 1983. aastal New Yorki kolis. Seal ta jätkas teatriga tegelemist ning hakkas osa võtma ka televisioonitegevustes. Oma esimese kuulsushetke sai ta seriaalis "Oz" (1997-2003).

Üritades leida veel suuremat kuulsust, sai ta ühe väikese rolli 1997. aasta filmis "Šaakal" ja peaosatäitjarolli madala eelarvega komöödiafilmis "Above Freezing" (1998). Viimane neist sai teise koha "kõige populaarsema filmi" valdkonnas Seattle'i Filmifestivalil. 1997. aastal suurendas ta oma edu televisioonis, kui ta võttis vastu rolli seriaalis "Seaduse nimel" (1990), milles ta näitas oma nägu tervenisti kuues episoodis.

1999. aastal, pärast Sam Raimi filmis "Armastusest mängu vastu" (1999) osalemist, pakkus selle lavastaja talle ka järgmist rolli tema lavastatud filmis ning pärast seda veel ühte filmi, viimased kaks on otse loomulikult "Ämblikmehe" seeria esimene ja teine film. 2004. aastal lõi ta kampa ka Tom Hanksiga filmis "Ladykillers - surm vanamoorile!".