Pärast Columbia Ülikooli lõpetamist füüsika alal, alustas ta oma venna, Ben Afflecki, jälgesed kõndimist. Nagu Casey vendki, alustas ta näitlemisega telesaadetes ning tegi oma teledebüüdi 1987. aastal telesaates "American Playhouse". Oma filmidebüüdi tegi ta 1995. aastal filmiga "To die for", kus ta sai rolli kaasosatäitjana. Aasta hiljem sai ta rolli filmi "Race the Sun" (1996) ning 1997. aastal sai ta tänu oma vennale enda filmograafiasse veel kaks rolli juurde, filmidesse "Amy kannul" ja "Hea Will Hunting".

Pärast Columbia Ülikooli lõpetamist füüsika alal, alustas ta oma venna, Ben Afflecki, jälgesed kõndimist. Nagu Casey vendki, alustas ta näitlemisega telesaadetes ning tegi oma teledebüüdi 1987. aastal telesaates "American Playhouse". Oma filmidebüüdi tegi ta 1995. aastal filmiga "To die for", kus ta sai rolli kaasosatäitjana. Aasta hiljem sai ta rolli filmi "Race the Sun" (1996) ning 1997. aastal sai ta tänu oma vennale enda filmograafiasse veel kaks rolli juurde, filmidesse "Amy kannul" ja "Hea Will Hunting".

Pärast seda, kui "Hea Will Hunting" oli Oscari võitnud, hakkas ka Casey nimi populaarsust koguma ning mis muidugi tähendas veel omakorda seda, et rollipakkumised hakkasid kergemini tulema. Pärast viimatimainitut filmi sai ta endale kaks märkimisväärset rolli filmidesse "California taeva all" (1998) ja "200 Cigarettes" (1999). Hoolimata sellest, et neid ei saatnud suur edu, hakkas siiski Casey't edu saatma, seda filmide "Soul Survivors" (2001) ja "Oceani 11 - kõrged panused" (2001) näol.

Oma stsenaristidebüüdi tegi ta koos Matt Damoniga filmiga "Garry" (2002), kus peaosas olid just need samad stsenaristid ise. Film ise sai kriitikutelt mitmekülgseid vastukajasid. Enamus kriitikuid väitsid, et film oli liiga pikk ning välja venitatud, ent oli ka selliseid kriitikuid, kes väitsid, et kinematograafia tegi selle venivusega tasa.

Oma lavastajadebüüdi tegi ta 2010. aasta filmiga "Ma olen ikka siin", milles peaosatäitja (Joaquin Phoenix) kehastas iseennast ja oma elu. Ent keegi ei saanud filmist eriti aru, mispärast sai see palju negatiivseid kommentaare nii kriitikute kui ka muu publiku poole pealt. Pärast viimatimainitud filmi naasis Casey tagasi näitlemise juurde, näiteks filmidega "Kui lapsuke kaob..." (2007), "Tapja minu sees" (2010) ja "Mäss pilvelõhkujas" (2011).