John Cleese sündis 27. oktoobril 1939 Inglismaal. Hariduse sai ta 1960ndatel Cambridge'i ülikoolis, kus ta tegi kannapöörde enda elus ja liitus grupiga Cambridge University Footlights Revue. Ta esines nendega Londoni West Endis. 1964. läks ta koos nendega USAsse. Show kandis nime "Cambride Circus" (Cambridge'i tsirkus). Seal esines ta Ed Sullivani saates. Ta jäi New Yorki aastateks ja esines ka Broadway'l ühes pisirollis muusikalis "Half a Sixpence".

Cleese naasis Inglismaale, kus ta hakkas kirjutama materjali televisiooni jaoks. 1969. nägi ilmavalgus tema kirjutatud "Monty Pythoni lendav tsirkus". Hiljem on tehtud sellele ka filme, mis on mitu järge saanud. 1971. BBC hakkas tootma Cleese'i kirjutatud seeriat "Doctor in the House".

1975. aastal, Cleese ja tema naine, kirjutasid koos situatsioonikomöödiat "Fawlty Towers". Inspiratsioon selleks saadi hotellist Torquay linnast Inglismaal. Cleese rääkis, et hotelli juhataja oli kõige tahumatu inimene eales, keda ta on näinud. Cleese mängib sarjas ka ise hotelli juhatajat.

Näitlejana on Cleese mänginud filmides "Kala nimega Wanda" (1988), "Fierce Creatures" (1995), Frankenstein (1994), "Agent 007: Surra veel üks päev" (2002) ja Harry Potteri kahes esimeses filmis. Ta on andnud ka hääle filmides "Shrek 2" ja "Shrek Kolmas". Lyle Finsterina sarjas "Will & Grace" sai ta Emmy auhinna.

Cleese on abiellunud ja lahutanud kolm korda (tema abikaasadeks on olnud Connie Booth, Barbara Trentham ja Alyce Faye Eichelberger). Tal on kaks tütart. Cleese on kaasautor olnud ka raamatute kirjutamisel.