Lapsena elas ta neli aastat Saksamaal, kuna tema isa, John Witherspoon, oli Wiesbadenis asuva USA õhujõudude baasis arst. Pärast USAsse naasmist elas ta Goodlettsvillle´i nimelises väikelinnakeses koos oma kolm aastat noorem venna, John Draperiga. Juba 7-aastaselt esines Reese telereklaamides. Pärast Nashvilleis asuva Harpeth Hall School lõpetamist alustas ta inglise kirjanduse õpinguid Stanfordi Ülikoolis, kuid loobus sellest oma näitlejakarjääri kasuks. 5. juunil 1999 abiellus ta Ryan Phillippe´iga, kes on samuti näitleja. Neil on kaks last.

Lapsena elas ta neli aastat Saksamaal, kuna tema isa, John Witherspoon, oli Wiesbadenis asuva USA õhujõudude baasis arst. Pärast USAsse naasmist elas ta Goodlettsvillle´i nimelises väikelinnakeses koos oma kolm aastat noorem venna, John Draperiga. Juba 7-aastaselt esines Reese telereklaamides. Pärast Nashvilleis asuva Harpeth Hall School lõpetamist alustas ta inglise kirjanduse õpinguid Stanfordi Ülikoolis, kuid loobus sellest oma näitlejakarjääri kasuks. 5. juunil 1999 abiellus ta Ryan Phillippe´iga, kes on samuti näitleja. Neil on kaks last.
1999 oli ta esimest korda Kuldgloobuse nominantide seas, filmi "Election" eest. Kaks aastat hiljem õnnestus lõplik läbimurre filmiga "Arukas blondiin", mis tõi teise nominatisooni. Tema tähtsaim roll on James Mangoldi draamas "Walk the Line - Nagu noateral". Selle rolliga tulid kaasa kriitikute kiiduavaldused ja arvukad auhinnad, muuhulgas ka kauaoodatud Kuldgloobus.