Perekonna tõttu, isa telerežissöör ja ema näitleja, puutus Sean Penn filmindusega juba varakult kokku. Ta tegi mõned 8 mm kaameraga filmid ja töötas Los Angeles Group Repertory teatris assistendina, samal ajal võttis näitetunde ja sai käe valgeks režissöörina. Näitlejana võis teda esimest korda näha Broadwayl, kuid peagi liikus ta edasi Hollywoodi. 1981 mängis ta Tom Cruisei kõrval filmis "Taps".
Oma rollidega näeb Sean Penn tõsist vaeva ja omandab täielikult mängitava karakteri. Kuigi tema filmikarjääri algusaastatel puudusid kassahitid, oli tema võimekuse tõttu tema positsioon kindlustatud. 1993 nomineeriti ta tema rolli eest filmis "Carlito´s Way" Kuldgloobusega. Tema näitlejakarjääri kõrgpunktiks oli kahtlemata OSCARi nominatsioon Susan Sarandoni kõrval filmi "Dead Man Walking" eest aastal 1995. Neli aastat hiljem järgnes teine nomineering, taas parima näitlejana "Sweet And Lowdown" eest..
Filmiga "I Am Sam" näitas Penn end hoopis teisest küljest. Vaimselt alaarenenud pereisana võitles ta oma tütre hooldusõiguse eest. Taas hinnati ta näitlejatöö nomineeringu vääriliseks. Kuldmehikese tõi talle lõpuks film "Saladuste jõgi" aastal 2003, kus ta kategoorias parim peaosatäitja, hinnatud trofee koju võis viia.
Aastatel 1985 kuni 1989 oli ta abielus Madonnaga. 1996 abiellus näitlejanna Robin Wrightiga kellega tal 2 last on.