John Cusack kuulub peaaegu täielikult näitlejate perekonda. Tema ema oli küll matemaatika õpetaja, kuid isa näitleja. Ka tema kolm õde ning vend tegelesid näitlemisega. 2000. aastal andis nende kodukoha, Chicago, filmikriitikute liit tervele Cusackite perele elutööpreemia suure pühendumise eest kohalikku filmikunsti.
John Cusack liitus, nagu ka tema vend ja õed, juba algkoolis Chicago teatritrupiga. 12. aastaselt oli tal ette näidata juba mitmeid lavarolle, telereklaamides esinemisi - filmitegijad ootasid teda pikkisilmi ka juba suurele ekraanile.
Enda kinodebüüdi tegi ta 17. aastaselt filmis "Klass" 1983. aastal.
Suure kuulsuse saavutas Cusack 1997. aasta kassahitiga "Vanglaekspress". Filmi eest võitis ta ka rahva lemmikuna Blockbuster Entertainment Auhinna meeskõrvalosatäitjana ...