Lynch alustas oma režissöörikarjääri eksperimentaalfilmiga "Kustukummipea" ("Eraserhead", 1977) ning pärast seda sai temast kultusrežissöör. Lynchi filme ja nende loomist iseloomustab alternatiivne ja ebatraditsiooniline lähenemine. Tema filmilooming on tuntud oma sürrealistlikkuse ja unenäolisuse ning omapärase helitausta poolest. Lynchi töödes paljastuvad sageli "Ameerika väikelinnade" tumedamad pooled (näiteks "Blue Velvet"is ja "Twin Peaks"is) või siis California suurlinnaelu (näiteks "Mulholland Drive"is). Lynch on saanud parima režissööri Oscari filmide "Elevantmees" ("The Elephant Man", 1980), "Blue Velvet" (1986) ja "Mulholland Drive" (2001) eest. Ta on võitnud auhindu ka Cannesi ja Venezia filmifestivalil.