26. novembril 1956, Fidel Castro (Demian Bichir) siseneb koos 80 mässulisega Kuubasse. Üks nendest on mees nimega Ernesto "Che" Guevara (Benicio Del Toro), noor argentiinlasest idealist ja doktor, kel on oma juhiga ühine eesmärk - kukutada korrumpeerunud diktaatori Fulgencio Batista valitsus. Kuubasse jõudes on Che sunnitud loobuma arsti kohustustest ning haarama relva. Aja möödudes tõestab mees ennast osava sissisõdalasena ning võidab oma kamraadide ja Kuuba rahva poolehoiu. Che: Part 1 räägib legendaarse Argentiina marksistist revolutsionääri tõusust üheks tähtsaimaks figuuriks Kuuba vastupanuliikumises. Koos Castro'ga nad moodustavad piisavalt suure armee, et vabastada Kuuba rahvas USA-meelse diktaatori võimu alt.