Penelope Cruz Sánchez sündis Madriidis kaupmehe ning juuksuri perekonda. Juba varakult tegeles ta kõikvõimalike esinemistega. Tema suurimaks kireks on olnud tantsimine. Ta õppis üheksa aastat balletti.
15 aastaselt osales ta talendivõistlusel, kus ta valiti parimana välja rohkem kui 300 kandidaadi seast osalema kohalikus telesarjas. Esimese kinorolli tegi ta 19 aasta vanuselt filmis "Kreeka labürint".
Tuntuse enda koduriigis saavutas ta 1997. aasta Alejandro Amenábar-i filmiga "Ava oma silmad", mis oli tolle aasta üks edukamaid filmi Hispaanias. Järgmisel aastal võitis ta filmiga "Tüdrukud su unenägudes" Hispaania parima naisnäitleja tiitli.
Ülemaailmselt hakati temast rääkima peale osalemist Pedro Almadovar-i filmis "Kõik minu emast", mis võitis järgmisel aastal parima võõrkeelse filmi Oscari.
Tema siiani suurimaks isiklikuks tunnustuseks on olnud parima Euroopa naisnäitleja tiitli võitmine filmiga "Ära liiguta" aastal 2004. Sama osa eest tunnistati ta parimaks ka Itaalias.
Ta tahtis rolli selles filmis niiväga, et õppis selle saamiseks lausa Itaalia keele selgeks.